Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Nörodejeneratif hastalıkların (örneğin, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Amyotrofik lateral skeleroz) etkili bir tedavisi henüz mümkün değildir. Bugüne kadar nörodejeneratif hastalıklar için etkili bir erken tanı belirteci ve terapötik bir yaklaşım geliştirilememiştir. Bunun en önemli nedenlerinden biri nörodejeneratif hastalıkların patolojisinin moleküler temelinin ve sinir hücre ölümünün moleküler mekanizmasının tam olarak anlaşılamamış olmasıdır. Ancak son yıllarda bizim ve diğer grupların yaptıkları çalışmalar, özellikle sinir hücrelerinde oksidatif DNA hasarının akümülasyonunun ve bu hasarı onaran baz eksizyon tamir (BER) mekanizmasındaki bozukluğun sporadik Alzheimer hastalığını da içeren birçok nörodejeneratif hastalığın etiyolojisi ve patogenezinde rol oynadığını göstermiştir. Progresif nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı (AH) günümüzün ve geleceğin önemi giderek artan sağlık sorunudur. Alzheimer hastalarının %90’ı, kalıtsal olmayan geç başlangıçlı (>65 yaş) sporadik Alzheimer hastalarıdır. Sporadik AH’nın etiyolojisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte hastalığın bu formunun oluşmasında yaşlanma ve çevresel faktörler önemli bir rol oynamaktadır. Erken teşhisin sporadik AH’nın ilerlemesini yavaşlattığının ve semptomlarını azalttığının saptanmasıyla sporadik AH için genetik risk faktörü tarama çalışmaları hız kazanmıştır. Sporadik AH’na yatkınlıkta bugüne kadar sadece APOE gen varyantları bilinmekte ancak bu varyantlar sporadik AH ile çok kuvvetli bir bağlantı göstermedikleri için hastalığın tanısında yaygın olarak kullanılmamaktadır. Son yıllarda, BER genleri sporadik AH için genetik risk faktörü belirleme araştırmalarının odağı haline gelmiş fakat sporadik AH ile bağlantılı bir BER geni/gen varyantı henüz saptanamamıştır. Sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında, Alzheimer fare modellerinde ve hücre hatlarında, spesifik bir BER geni olmayan (knock out) fare modelleri ve hücre hatlarında bizim ve diğer grupların yaptıkları biyokimyasal, moleküler, hücresel ve davranış çalışmaları sporadik AH’nın patogenezi ile BER fonksiyonunun hasarı arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmıştır. Bu projede, bu araştırmalar sonucunda ortaya çıkan bulgular doğrultusunda üç BER geni, UNG, NEIL1 ve POLβ, sporadik AH için genetik risk faktörü adayı olarak seçilmiştir; ve projemizde bu genler hedefe yönelik yeni nesil genomik sekanslama (targeted next generation genomic sequencing) yöntemiyle taranacaktır. UNG geni urasil DNA glikozilaz, NEIL1 geni NEIL1 DNA glikozilaz ve POLβ geni DNA polimeraz β proteinlerini kodlamaktadır. Bu proteinler BER yolağının basamaklarında görev alır. Sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında hem hastalığın en çok etkilediği beyin bölgesinde (inferior parietal lobule) hem de en az etkilediği bölgede (serebellum), bu 3 proteinin aktiviteleri ve ekspresyon düzeyleri, dolayısyla BER yolağı fonksiyonu çok düşük düzeydedir. Bu da bize, BER yolağı hasarının sadece nöropatalojik beyin bölgeleri ile sınırlı olmadığını aynı zamanda Alzheimer hasta beyinlerinin genel bir karakteri olduğunu göstermektedir. Ayrıca, BER hasarının normal yaşlanma ve demans arasında geçiş dönemi olarak kabul edilen hafif kognitif bozukluk tanısı konan bireylerin post-mortem beyin dokularında da görülmesi BER hasarının sporadik AH’nın erken başlangıçlı döneminde de gözlenebileceğini ortaya koymuştur. Ek olarak, DNA polimeraz β'nın bir allelinin delesyonu ile oluşturulan farelerde AH'na benzer bir hastalık geliştiği ve bu farelerin "wild type" a göre farklı hafıza kapasitelerine sahip olduğu gözlenmiştir. NEIL1 geni çıkarılmış (knock out) farelerde yapılan araştırmalar ise NEIL1'in uzun süreli hafıza kaybının ve kognitif bozukluğun önlenmesinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bu nedenle, sporadik AH'nın etiyoloji ve patolojisinde bu üç proteinin neden olduğu BER hasarı anahtar rol oynamaktadır. Bu projede, bu 3 gende belirlenecek genetik varyantın sporadik AH'na özgünlüğünü artırmak için AH dışı demans hastalarında da (vasküler demans, frontotemporal demans, posterior kortikal atrofi ve idiopatik Parkinson hastalığı demansı) UNG, NEIL1 ve POLβ genlerinin hedefe yönelik yeni nesil genomik sekanslaması yapılacaktır. Bu proje sonunda elde edilecek bulgular sporadik AH için yeni bir genetik risk faktörünü belirlemenin yanı sıra hastalığın moleküler mekanizmasını anlamamıza da katkıda bulunacaktır. Ayrıca, bu proje sonucunda belirlenecek gen varyantları hem AH hem de nörodejenerasyonda BER yolağının moleküler mekanizmasını anlamamıza da katkı sağlayacaktır.