Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Anacak G. (Danışman (Yürütücü Gerçek Kişi Olan Projede)), Demiroğlu zergeroğlu A., Serçinoğlu O., Turhal G.
Protein kinazlar, hücre içindeki temel moleküler anahtarlar olarak görev yapan kritik bir enzim ailesidir. Bu enzimatik işlevlerini, genellikle adenozin trifosfattan (ATP) aldıkları bir fosfat grubunu, hedef proteinler üzerindeki spesifik amino asit kalıntılarına (serin, treonin veya tirozin gibi) aktararak, yani fosforilasyon adı verilen bir süreçle yerine getirirler. Bu fosforilasyon olayı, kritik bir translasyon sonrası değişim olarak, hedef proteinin özelliklerini temelden değiştirir; aktivitesini modüle edebilir, yeni protein etkileşim bölgeleri oluşturabilir, hücre içi konumunu etkileyebilir veya yıkım için işaretleyebilir. Bu sayede kinazlar, sinyal iletimi, hücre döngüsü, farklılaşma ve metabolizma gibi neredeyse tüm hücresel süreçlerin merkezi düzenleyicileri haline gelirler. İnsan genomu yaklaşık 500 protein kinazı (kinom) kodlar ve bu kinazlar yapısal/fonksiyonel benzerliklerine göre AGC, CAMK, CK1, CMGC, STE, TK (Tirozin Kinazlar) ve TKL gibi ana gruplara ayrılırlar; ayrıca Lipit kinazlar ve Atipik kinazlar gibi farklı kategoriler de bulunur.
Kinaz aktivitesinin düzensizleşmesi başta kanser olmak üzere birçok hastalıkla ilişkilidir ve bu durum kinazları önemli ilaç hedefleri yapmıştır. Nitekim, 2001'de imatinib'in onaylanmasından bu yana 70'ten fazla küçük molekül kinaz inhibitörü FDA onayı almıştır. Bu inhibitörlerin büyük çoğunluğu (%90'a yakını) ATP'nin bağlanma bölgesi olan ortosterik cebi hedefler (Tip I ve Tip II inhibitörler). Bu yaklaşım, imatinib (BCR-ABL), gefitinib (EGFR), vemurafenib (BRAF), sunitinib (VEGFR/PDGFR) ve palbociclib (CDK4/6) gibi birçok başarılı ilacın geliştirilmesini sağlamıştır. Ancak, ATP bağlanma bölgesinin kinom boyunca yüksek oranda korunmuş olması, bu tür inhibitörlerin sıklıkla hedeflenen kinaz dışındaki kinazları da etkilemesine (poli-farmakoloji) ve ciddi yan etkilere neden olmasına yol açar. Bu durum (örneğin, bazı multi-kinaz inhibitörlerinin yan etkileri), ortosterik inhibitörlerle hedeflenen seçiciliğe ulaşmanın bu yaklaşımın önündeki en temel zorluk olduğunu göstermektedir.
Bu seçicilik sorununu aşmak ve ilaç keşfi için yeni yollar açmak amacıyla, ATP cebi dışında yer alan ve genellikle daha az korunmuş olan allosterik bölgeler veya protein dinamikleriyle ortaya çıkan kriptik cepler gibi alternatif bölgeler büyük önem kazanmıştır. Bu bölgeleri hedefleyen inhibitörler (Tip III veya kovalent Tip V gibi), teorik olarak daha yüksek seçicilik potansiyeli sunar ve ATP cebindeki direnç mutasyonlarına karşı etkili olabilir. Ancak, bu ceplerin kinom çapında keşfi ve hedeflenmesi hem deneysel hem de hesaplamalı olarak zordur. Özellikle kriptik ceplerin geçici doğası, klasik statik yapı analizleriyle tespit edilmelerini engeller.
Hesaplamalı açıdan bakıldığında, protein dinamiğini modellemek için kullanılan klasik Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları son derece maliyetlidir ve kinom ölçeğinde sistematik olarak uygulanmaları pratik değildir. Benzer şekilde, potansiyel cepler belirlense bile, geleneksel sanal tarama (VS) iş akışlarının (kenetleme + MD doğrulaması) yüzlerce kinazdaki çok sayıda potansiyel dinamik cebe karşı uygulanması, devasa bir hesaplama yükü yaratır.
Bu proje, protein kinazların allosterik ve kriptik ceplerini hedefleyen seçici inhibitörlerin keşfi için yenilikçi bir hesaplamalı biyoinformatik iş akışının geliştirilmesine ve doğrulanmasına odaklanmaktadır. Geliştirilecek olan iş akışı, yapay zeka tabanlı konformasyonel örnekleme, cep tespiti, GPU-hızlandırmalı sanal tarama ve ilaç yeniden konumlandırma stratejilerini entegre ederek, özellikle yeterince çalışılmamış kinazlar için yeni kimyasal araçlar üretmeyi ve kinaz inhibitörü keşfinde yeni yollar açmayı amaçlamaktadır.